全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎（JIA）や炎症性腸疾患（IBD）罹患女性患者の妊娠、出産を考えた治療指針 全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎（JIA）や炎症性腸疾患（IBD）罹患女性患者の妊娠、出産を考えた治療指針

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全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎（JIA）や炎症性腸疾患（IBD）罹患女性患者の妊娠、出産を考えた治療指針に関して、ご説明いたします。

イメージ全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎（JIA）、炎症性腸疾患（IBD）と不妊症との関連性はあるか？

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推奨文
  • それぞれの疾患が寛解状態であれば、不妊症との関連性は低い。(推奨度:C/同意度8)

一般的に高齢になると不妊症や流産率が上がる。健常人での不妊症の頻度は25-29歳では8.9%、30-34歳では14.6%、35-39歳では21.8%、40-44歳では28.9%と年齢と共に増加する1)。また体外受精等の生殖補助医療による妊娠率、生産率は35歳までは40%前後、20%前後であるが、40歳で25%、8%、43歳で15%、2%まで低下する。生産率が減少するのは加齢による流産率の増加に起因している。流産率は、25歳～29歳では9.7％、30～34歳では12.4％、35～39歳20.7％、40～44歳では、43.7%である2)。そのため、病態が安定していれば、これらの情報を伝えた上で、自身の妊娠・出産についてプランを立てることが望ましい。以下にSLE、RA、JIA、IBDにつき留意すべき点を述べる。

  1. ＜参考文献＞
    • 1) Henry L. Some data on natural fertility. Eugen Q. 1961;8:81-91.
    • 2) Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ. 2000; 320:1708-1712.

  1. １）全身性エリテマトーデス（SLE）

    SLE女性と一般人口で不妊症の頻度に有意差はないとする報告が多い。しかし、治療が不妊症の原因となることがあり、シクロフォスファミドの副作用として、年齢と投与量に応じて卵巣機能不全や早発閉経が生じる1),2)。30歳以上での投薬や、6カ月を超えるパルス療法、累積投与量が7g以上である症例については、卵巣機能不全のリスクが高まるため、医療者側も一定の配慮が必要である1)。SLE女性に対する不妊治療に関しては、過去の小規模な報告と理論的観点から、体外受精・胚移植等の生殖補助医療（Assisted reproductive techniques (ART)）の際の卵巣刺激に用いるエストロゲンがSLEの再燃を誘発することが言われている1),3)。また、健常人でも排卵誘発剤は卵巣過剰刺激症候群を誘発し、血管内脱水を引き起こし、血栓症のリスクを上昇させるが、抗リン脂質抗体を有する患者では、さらに血栓症のリスクが高まるため、血栓症の予防が望まれる。ARTを施行する場合には、上述の妊娠推奨基準と同様、一定期間の寛解を条件とする。なお、血栓症の既往があるAPS合併SLEでのARTの施行は関係する各科で検討のうえ、行うことが望ましい。
    ※抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome;APS）

    APSの診断基準は、検査所見において抗リン脂質抗体(ループスアンチコアグラント(LA)、抗カルジオリピン抗体（IgG型またはIgM型）、抗カルジオリピンβ2GP1抗体のいずれか1つ以上)が、12週の間隔をあけて陽性である必要があり、臨床所見（血栓症の既往、妊娠合併症の既往）と組み合わせてAPSと診断する。ただし、診断のために治療を遅らせることは好ましくない。例えばSLE合併妊娠において、１回目の採血で抗リン脂質抗体陽性となり、APSを臨床的に疑った場合には、その時点で治療を優先して開始してもよい。つまり12週間後の2回目の抗リン脂質抗体陽性を確認するまで治療を遅らせなくても良い。繰り返す流産・死産の既往がある場合、1回でも胎児に異常がない妊娠10週以降の流産・死産の既往がある場合ならびに重症妊娠高血圧腎症、または胎児発育不全に伴う34週未満の早産の既往がある場合、低用量アスピリン療法とヘパリン療法の併用は低用量アスピリン単独より流産・死産のリスクを減少させる4)-7)。過去にAPSの臨床所見（血栓症や流死産の既往）のない抗リン脂質抗体陽性症例において、SLEを合併しない場合には、低用量アスピリン療法やヘパリン療法は必ずしも推奨されない。しかし基礎疾患としてSLEを合併している場合には、LA陽性、LA陽性に加えて抗カルジオリピン抗体または抗カルジオリピン-β2GP1抗体高値の場合、低用量アスピリン療法あるいは、低用量アスピリン＋ヘパリン療法は容認される8)。

    国際的にはアスピリン投与は妊娠36週まで行われているが、我が国の薬剤添付文書では分娩予定日前12週（妊娠28週）以降は禁忌となっている。妊娠28週以降のアスピリン投与の際には患者の同意を得ておく事が望まれる。

    ＜参考文献＞
    • 1) Hickman RA, Gordon C. Causes and management of infertility in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1551-1558.
    • 2) Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, et al. Chemotherapy-related late adverse effects on ovarian function in female survivors of childhood and young adult cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2017;53:10-24.
    • 3) Bellver J, Pellicer A：Ovarian stimulation for ovulation induction and in vitro fertilization in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Fertil Steril. 2009;92：1803-1810.
    • >4) Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;115:　1256-1262.
    • 5) The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine：Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98:1103-1111.
    • 6) Mak A, Cheung MW, Cheak AA, et al.：Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford). 2010;49:281-288.
    • 7) Empson M, Lassere M, Craig J, et al.：Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (2):CD002859.
    • 8) 平成27年度日本医療研究開発機構成育疾患克服等総合研究事業「抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の治療及び予後に関する研究」研究班：抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の診療ガイドライン 1版.南山堂.40-44,2016.

  2. ２）関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎（JIA）

    RAが寛解状態であれば不妊症との関連性は低く、妊孕性に影響はないが、疾患活動性に関連した妊孕性の低下と、妊娠成立までの期間の延長が報告されている1)。なお、治療薬のなかでメトトレキサートは流産、児の催奇形性のリスクになるので、妊娠を希望する場合は薬剤の変更を考慮する2),3)。

    本邦の関節リウマチ患者を対象とした多施設共同データベースNinJa（National Database of Rheumatic Diseases by iR-net in Japan)に登録された生殖可能年齢(15-45歳)にある女性1,279人から、2015年度に出生した子の数は21人であった。これは、同年の人口動態統計から算出したデータベース登録女性の期待出生数49.8人の42.2%（95%CI;24.1-60.2）にとどまることから、本邦におけるRA女性からの出生は、一般人口からの出生より少ないと言える。このことから、寛解状態にあれば妊娠して良いということを患者に伝える事が必要かもしれない。

    また、成人期へ移行した関節型JIAについては、2000年に、妊孕能が低下していると報告されている4)。治療の進歩した近年での検証はなされていない。

    ＜参考文献＞
    • 1) Ostensen M. Rheumatoid arthritis: The effect of RA and medication on female fertility. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:518-519.
    • 2) Ostensen M, von Esebeck M, Villiger PM. Therapy with immunosuppressive drugs and biological agents and use of contraception in patients with rheumatic disease. J Rheumatol. 2007;34:1266-1269.
    • 3) Levy RA, de Jesus GR, de Jesus NR, et al. Critical review of the current recommendations for the treatment of systemic inflammatory rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Autoimmun Rev. 2016;15:955-963.
    • 4) Ostensen M, Almberg K, Koksvik HS. Sex, reproduction, and gynecological disease in young adults with a history of juvenile chronic arthritis. J Rheumatol. 2000;27:1783-1787.

  3. ３）炎症性腸疾患（IBD）(クローン病（Crohn’s Disease;CD）、潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis;UC))

    クローン病（Crohn’s Disease;CD）と潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis; UC)の疾患そのものが、不妊症と関連するという報告はない。しかし、腹部手術歴（ileal pouch-anal anastomosis;IPAA等）が不妊のリスクを高めるという報告がある1)-5）。また、CD女性では腹痛や漏便への心配から性交頻度が下がるという報告がある6)-8)。CD女性では妊娠を試みないケースも多いため（voluntarily childless）、疾患活動性がなく、かつ使用薬剤による制限がない場合は妊娠可能であると教育することが重要である9)10)。治療薬が女性の妊孕性に影響することはない。男性がIBDに罹患している場合、スルファサラジンは可逆性の精子減少や精子の運動性低下の可能性がある1)。

    ＜参考文献＞
    • 1) van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2015;9:107-124.
    • 2) Cornish JA, Tan E, Teare J, et al. The effect of restorative proctocolectomy on sexual function, urinary function, fertility, pregnancy and delivery: a systematic review. Dis Colon Rectum. 2007;50:1128-1138.
    • 3) Rajaratnam SG, Eglinton TW, Hider P, et al. Impact of ileal pouch-anal anastomosis on female fertility: meta-analysis and systematic review. Int J Colorectal Dis. 2011;26:1365-1374.
    • 4) Waljee A, Waljee J, Morris AM, et al. Threefold increased risk of infertility: a meta-analysis of infertility after ileal pouch anal anastomosis in ulcerative colitis. Gut. 2006;55:1575-1580.
    • 5) Oresland T, Palmblad S, Ellstrom M, et al. Gynaecological and sexual function related to anatomical changes in the female pelvis after restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis. 1994;9:77-81.
    • 6) 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（渡辺班）：クローン病診療ガイドライン.65-66.2011
    • 7) Sanders JN, Gawron LM, Friedman S. Sexual satisfaction and Inflammatory bowel diseases: an interdisciplinary clinical challenge. Am J Obstet Gynecol. 2016;215:58-62.
    • 8) Moody GA, Mayberry JF. Perceived sexual dysfunction amongst patients with inflammatory bowel disease. Digestion. 1993;54:256-260.
    • 9) Selinger CP, Ghorayeb J, Madill A. What Factors Might Drive Voluntary Childlessness (VC) in Women with IBD? Does IBD-specific Pregnancy-related Knowledge Matter? J Crohns Colitis. 2016;10:1151-1158.
    • 10) Mayberry JF, Weterman IT. European survey of fertility and pregnancy in women with Crohn's disease: a case control study by European collaborative group. Gut. 1986;27:821-825.